再谈Alzheimer Disease及其预防 （2012 update）
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- 最后更新于 星期四, 20 六月 2013 03:32
- 作者:凌志
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Alzheimer Disease，简称AD，中文直译是阿尔兹海莫氏病。为简便起见，本文简称其为阿氏病。过去人们称它为老年痴呆症Senior Dementia，但是这个说法已经过时。虽说大多数阿氏病发生在老年期，但是老年期发生的痴呆症有很多种，阿氏病只是其中之一，而且与老年人自然老化引起的老年性脑功能衰退不一样，所以现在医学界已经不用老年痴呆症这个病名，以免引起混乱。
1906年，德国神经病理学家Alois Alzheimer首次报告了一个56岁的女病人，其主要症状是渐进性记忆力和认知功能减退，行为改变。死后尸检发现在大脑皮层组织里有广泛的特异性的神经病理变化，一是神经元细胞neuron外的淀粉样斑块Amyloid Plaques（AP），二是神经元细胞内的神经细纤维三角Neurofibrillary Tangles（NT）。虽然在普通老年人的脑中也有少量的这种AP和NT，但大量出现在一个56岁的病人身上确属不寻常，因此命名为阿氏病。虽然此病已被发现了一百年，但很长一段时间里，医学界对它的病因，病理不甚了了，更谈不上治疗。正因为这种原因，早期的阿氏病常跟老年期发生的其他痴呆症混在一起，造成了发病率统计，预防，治疗，和预后的混乱。
阿氏病研究在过去的二十年取得了长足的进展。世界上几十个顶尖的实验室都在研究这个病。现在我们知道，阿氏病症状的产生是因为大脑皮层神经元细胞及其突触逐渐死亡，以至最后大部消失。神经元细胞的消失是由于神经元细胞周围有AP的集聚和细胞内有NT的形成，造成神经元的死亡。关于AP和NT是神经元死亡的原因或是结果，曾经有过争议，现在意见已趋于一致。
AP由神经元和胶质细胞的树突碎片和大量聚集的淀粉样乙型蛋白Amyloid Beta Protein（ABP）组成。ABP如何导致神经元的死亡的过程还不是很清楚，有研究者推断可能是ABP在神经元周围的堆积阻断了神经元的营养供应，造成了它们的死亡。ABP是一组有39到43个氨基酸组成的不溶性多肽，最大量的是42个氨基酸的多肽Abeta42，由神经元细胞膜上的一个淀粉样前体蛋白Amyloid Precursor Protein （APP）被切割后形成。在家族性阿氏病（Familial Alzhenmer Disease），切割APP的是一个叫丙型分泌酶Gamma Secretase的蛋白质的复合体，其中主要成分是一个叫presenilin-1的蛋白，它是PSEN1基因的产物。家族性阿氏病有两个亚型，发病基因在PSEN2和APP。控制这些基因或控制该分泌酶的活性可以控制ABP的生成。在迟发性散发性阿氏病Late Onset Sporadic Alzheimer Disease，发病机制未明。有多种假说，不在这里讨论。
NT是由于神经元细胞内的双螺旋状细丝Paired Helical Filament（PHF）受到损害而形成。这些细丝是细胞轴突axon的结构成分，里面有两种蛋白，一种叫Tau，一种叫Ubiquitin。细丝的化学或机械破坏导致了Tau和Ubiquitin的游离，Tau的异常磷酸化造成了NT的特殊三角形状。PHF的破坏影响了神经元细胞的功能，因而也导致了神经元细胞的死亡。
虽然造成ABP和NT堆积的始发原因还没有完全清楚，但近代的研究已经有了许多重大的发现。越来越多的研究者认为阿氏病是遗传基因疾病，虽然它的遗传方式还有争议。大多数散发性阿氏病属于多基因遗传，就像高血压病，高血脂病一样。研究发现载脂蛋白E的一个亚型e4（Apolipoprotein E4）跟阿氏病的发病率有关联，测定血液中或脑脊液中这个蛋白的含量，或其基因APOE4，有预测阿氏病的作用。但是，Apolipoprotein E4跟阿氏病如何关联还没搞清，APOE4比率高的人也不一定有阿氏病。近年有研究发现其他的一些基因如SORL1，BIN1，CLU，PICALM，和CR1等基因与散发性阿氏病有关。大约百分之十的阿氏病人属于家族性阿氏病，此病是显性遗传，即家族里几乎每一个人都发病。研究发现这些病人的PSEN1基因，或PSEN2基因，或APP基因发生变异，这些变异导致ABP大量增加。一个有趣的发现是蒙古症（Down’s Syndrome）患者五十岁后，几乎百分百得阿氏症。这些病人有三条21号染色体，产生大量的异常APP。
由于在阿氏病里脑细胞的死亡是逐渐进行的，因而症状发展从轻到重缓慢发展。早期的症状多是短期记忆衰退，逐渐发展到认知功能丧失和运动障碍。早期的时候称轻微认知不全（Mild Cognitive Impairment），严重的时候才叫阿氏病。
常见的中早期症状有：
1.记忆障碍－－新东西学不进去，旧东西记不起来，见了熟人叫不出名字，在家门口迷路。
2.语言障碍－－词汇量变贫乏，反复赘述，频繁忘词，句子越来越短。
3.执行障碍（Apraxia）－－不会做原先会做的事，视而不见，听而不明，左右手不协调，不会简单计算，左右不分。
4.认知障碍（Cognitive dysfunction）－－判断错误，无法解决简单问题，不会计划，不会总结，不会执行简单任务，做愚蠢决定。
5.精神症状－－人格改变，无欲状态，忧郁易激，幻觉偏执。
6.缺乏自知（Anosognosia）－－不认有病。
7.运动障碍－－行走迟缓，震颤，手脚僵硬。
虽然阿氏病很常见，但诊断并不容易。阿氏病的症状与许多老年期发生的痴呆症相似，或者有重叠。阿氏病的诊断方式分临床诊断和实验室诊断两种。临床诊断是根据其特征性的临床表现，如记忆障碍和其他认知功能缺失，再加上排除其他类似的疾病然后做出的。根据临床证据的支持度高低，临床诊断可分为（１）可能阿氏病（Possible AD）和（２）极可能阿氏病（Probable AD）。一般人不应自我诊断，有怀疑的话应该找神经专科医生。
实验室诊断今年有很大的进展，主要的实验室诊断方法包括：
1.MRI核磁共振图像：非特异性检查，但可确定脑萎缩程度和排除其他脑部疾病。
2.EEG脑电图：非特异检查，但可判断脑功能情况。
3.MMSE简便精神状态检查和Neuropsychology Test神经心理学测定：用于检查患者记忆力，注意力，抽象力，辨别力，执行力等认知能力。
4.PET—FDG（18F-flurodeoxyglucose）：非特异检查，用于测定脑对葡萄糖的利用率。阿氏病人的脑葡萄糖利用率明显降低。
5.PET—PIB（11C-Pittsburgh Compound B）：这是一个特异检查，是近年的进展之一。PIB是匹兹堡大学的研究人员发现的一个化学物质，它能进入到脑内与ABP特异结合。用同位素C14标记后，可以用PET扫描得出ABP分布和堆积程度的图像，这种图像甚至可以在病人的临床症状出现前就可以作出诊断。与Pittsburgh Compound B类似的是一个叫FDDNP的化学物质，这个物质也可以特异性的结合到ABP上 ，用同位素F18标记后可用PET扫出图像。
6.血液检查—测定血浆Abeta42浓度。 Abeta42是ABP中最常见的片段。这也是一个特异性检查。
7.脑脊液检查—检查脑脊液中Total-Tau，Phosphorylated-Tau，Abeta42的含量。增高的Total-Tau，Phosphorylated-Tau含量可用于判断神经元细胞内的双螺旋状细丝Paired Helical Filament 的损伤程度，降低的Abeta42的含量间接推测AP的堆积程度。
8.测定Apolipoprotein E （ApoE）的等位基因alleles，e4，意义如前所述。
在做诊断前，还要排除其他类似的疾病，即做鉴别诊断。
要与阿氏病作鉴别诊断的疾病有一大串，简单列在如下：
1.血管性痴呆（Vascular Dementia），包括多发性脑梗塞，脑血管硬化等引起的痴呆；
2.其他的退化性脑病，包括巴金森氏病（Parkinson Disease），皮克氏病（Pick Disease），路易氏体病（Diffuse Lewy Body Disease）等；
3.头部创伤继发性痴呆，如拳击家痴呆症（Dementia Pugilistica）；
4.营养性脑病，如酒精中毒或维他命B12缺乏等；
5.缺氧性脑病，如慢性一氧化碳中毒，严重阻塞性睡眠呼吸障碍（OSA），严重肺病等；
6.慢性感染性脑病，如艾滋病，隐球菌脑炎等；
7.中毒性脑病，如铅中毒等；
还有一大串不常见的，这里不细述。
血管性痴呆是除了阿氏病以外第二常见的老年期痴呆症。由于老年人多多少少都有些脑血管硬化或轻微脑血管梗塞，因而与阿氏病有很大的重叠，有时候不可鉴别。典型的多发性脑梗塞性痴呆Multiple Infarct Dementia表现为阶梯状智力退化，脑血管粥样硬化则表现为渐进性智力退化。
退化性脑病的鉴别比较复杂，应该由神经内科专家来进行。其他的脑病与阿氏病的鉴别也应由神经内科专家来决定。
这里要提一下头部创伤性痴呆。脑的创伤分脑震荡Concussion，脑挫伤Contution，脑血肿Intracerebrial Hematoma等，脑挫伤和脑血肿引起的脑功能障碍与阿氏病完全不一样，不在这里讨论。反复脑震荡会否导致阿氏病，或者说是不是阿氏病的危险因子，则有不同的意见。历史上，人们观察到百分之五十的拳击家晚年都有程度不同的痴呆症，症状与阿氏病很相似，看看拳王阿里就知道了，因而认为脑创伤是导致阿氏病的原因之一。这种看法实际上不正确。拳击家痴呆症患者的症状及发展与阿氏病不一样，尸检发现主要的病理变化是NT，而AP寥寥无几，与同年龄正常老人没明显区别。反复脑震荡会引起神经元细胞内的双螺旋状细丝Paired Helical Filament的机械创伤，导致NP形成，但不增加AP。因此这与阿氏病不是同一个病。
阿氏病的预防和治疗
阿氏病的预防和治疗是大家最关心的事。尽管在过去的几十年里，阿氏病的病因研究有了很大的进展，但治疗方面进展却很慢。阿氏病的症状是由于神经元的死亡引起的，而神经元是体内少数死后不能再生的细胞之一。因此，阿氏病的根本治疗，其实就是预防。治疗必须赶在细胞死亡之前。
既然引起阿氏病的罪魁是ABP堆积和PHF损伤，所以目前药物开发的注意力集中在预防其产生和产生后及早清除上。按药物作用方式和部位有以下几类：
1.Anti-amyloid immulization抗淀粉样蛋白疫苗和抗体：如ACC-001, m266, AAB-001, Intravenous immunoglobulin
2.Inhibit gamma-secretase丙型分泌酶抑制剂：如 LY450139
3.Selective lower Abeta42选择性A贝塔42片段清除剂：如Tarenflubil(R-flurbiprofen), Tramiprosate, AZD-103
4.Enhance alfa-secretase activity甲型分泌酶活性增强剂：如Statins(atorvastatin)
5.Anti-aggregation抗聚集剂：如 Transiposate, Colostrinin
6.Agonism of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma过氧化酶体增殖丙型受体活化激动剂：如Rosiglitazone, Pioglitazone
7.Other mechanism其他机制：如Nitroflurbiprofen, Nerve growth factor gene therapy, Lithium, Valproate
这些药物正在进行动物实验和临床试验，离大规模临床使用还有一段距离。但可以预料，在未来的十年内，各种真正治本的疗法会陆续出现。
目前正在临床使用的阿氏病治疗方法：
目前正在临床使用的阿氏病治疗方法其实是治标的方法。研究发现阿氏病人的记忆力缺失是由于前脑底部和颞叶海马回的胆碱能神经元死亡，因而造成乙酰胆碱Acetylcholin的减少。这乙酰胆碱是维持记忆功能不可缺少的神经递质之一。现在临床常用的药属于胆碱酯酶抑制剂，也就是抑制脑内正常的胆碱清除机制，使原本已经不多的胆碱能够存在长一点时间。胆碱酯酶抑制剂不能使失去的神经元或其突触复活，而且阿氏病失去的神经元除了胆碱能神经元以外，还有多巴胺能神经元，去甲肾上腺素能神经元，血清素能神经元等。因而胆碱酯酶抑制剂的作用极为有限。
常用的胆碱酯酶抑制剂有
Donepezil(Aricept)多奈哌齐
Galantamine(Reminyl)加兰他敏
Rivastigmine(Exelon)利凡斯的明，卡巴拉丁
Huperzine A 石杉碱甲，这是中国自己开发的胆碱酯酶抑制剂，占中国同类药市场1/3。但美国国家老年化研究所NIA在2008年开始的一个多中心双盲对照组试验中证明它是无效的。
另外，有一个常用的药是Mementine （Namenda） 美金刚片，此药是NMDA受体拮抗剂，研究发现它能稍微减慢神经细胞的死亡速度。
其他一些未能证实有效的治疗：
正因为目前没有有效的预防和治疗方法，各种五花八门的方法因而此起彼伏，包括各种民间疗法。医学界也花了大把的银子和时间去验证这些方法，试图找出一条捷径。可惜到目前为止没有一个方法被证明有效。许多据说有些预防和治疗效果的药物都经历了正式的临床试验，包括非激素类抗炎药Naproxyn，Celecoxib，雌激素和妊激素，维他命E，C，和Beta Carotene，抗血脂药Simvastatin，结果都证明是毫无作用。银杏树叶抽取物Gingko Bloba extract在欧洲炒得很热，这股风也带进了美国。临床上也有人用。但两个正规的临床试验（GEM和GUIDAGE）证明其是无用的。至于各种饮食疗法，果汁疗法等民间疗法，并无令人信服的科学根据，就不在这里提了。
辅助治疗：
1.治疗晚期并发症 ：
a.精神症状
b.睡眠障碍
c.感染
d.受伤
2.晚期护理 ：
3.家人关怀：
4.长期护理机构：
5.临终关怀：
这里我要提一下所谓的危险因子。这里有很多误解和误导，包括来自一些科普和专业文章。过去，流行病学研究发现在某些人群中阿氏病的发病率较高。这些人群包括女性，低收入家庭，低教育程度，懒惰不活动，缺乏社交，缺乏运动，常处紧张状态，高血压，心脏病，糖尿病，高胆固醇，高homocysteine水平，中风，脑创伤，工业环境毒素，铅中毒，铝中毒，抽烟，喝酒，吸毒，等等。这些都被称为危险因子。不过这个单子颇有争议。仔细看看这个单子，你会发现除了开始几个是根据常识推理的以外，其他的因子中，一半（包括高血压，心脏病，糖尿病，高胆固醇，高homocysteine水平，中风）是血管性痴呆的病因，另一半（包括工业环境毒素，铅中毒，铝中毒，抽烟，喝酒，吸毒）是中毒性脑病或代谢性脑病的病因。把它们放在一起，是因为几十年前AD跟其它的老年期痴呆症的诊断没现在这样分得清楚。随着现代研究的进展，我们发现越来越多的证据证明AD的发病机制与这些都无关。最有关的危险因子一个是基因，一个是年龄。有人说多动脑可以预防阿氏病，这没有根据。里根总统用的脑够多了，也没能阻止他得阿氏病。有人说学历高可以减少阿氏病，其实原因只是从一个聪明人变成痴呆花的时间比从一个蠢材变成痴呆花的时间长一点而已。多用脑能增加记忆突触的形成，但不能预防和减少AP和NT的形成。
现代医学的进步，正在逐步揭开阿氏病的面纱。一些有效的治疗方法的发明和大规模临床使用，已经不远了。患者和患者的家属们，要有信心，耐心期待。