再谈Alzheimer Disease及其预防 （2012 update）

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最后更新于 星期四, 20 六月 2013 03:32

作者:凌志

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1906年，德国神经病理学家Alois Alzheimer首次报告了一个56岁的女病人，其主要症状是渐进性记忆力和认知功能减退，行为改变。死后尸检发现在大脑皮层组织里有广泛的特异性的神经病理变化，一是神经元细胞neuron外的淀粉样斑块Amyloid Plaques（AP），二是神经元细胞内的神经细纤维三角Neurofibrillary Tangles（NT）。虽然在普通老年人的脑中也有少量的这种AP和NT，但大量出现在一个56岁的病人身上确属不寻常，因此命名为阿氏病。虽然此病已被发现了一百年，但很长一段时间里，医学界对它的病因，病理不甚了了，更谈不上治疗。正因为这种原因，早期的阿氏病常跟老年期发生的其他痴呆症混在一起，造成了发病率统计，预防，治疗，和预后的混乱。

阿氏病研究在过去的二十年取得了长足的进展。世界上几十个顶尖的实验室都在研究这个病。现在我们知道，阿氏病症状的产生是因为大脑皮层神经元细胞及其突触逐渐死亡，以至最后大部消失。神经元细胞的消失是由于神经元细胞周围有AP的集聚和细胞内有NT的形成，造成神经元的死亡。关于AP和NT是神经元死亡的原因或是结果，曾经有过争议，现在意见已趋于一致。

AP由神经元和胶质细胞的树突碎片和大量聚集的淀粉样乙型蛋白Amyloid Beta Protein（ABP）组成。ABP如何导致神经元的死亡的过程还不是很清楚，有研究者推断可能是ABP在神经元周围的堆积阻断了神经元的营养供应，造成了它们的死亡。ABP是一组有39到43个氨基酸组成的不溶性多肽，最大量的是42个氨基酸的多肽Abeta42，由神经元细胞膜上的一个淀粉样前体蛋白Amyloid Precursor Protein （APP）被切割后形成。在家族性阿氏病（Familial Alzhenmer Disease），切割APP的是一个叫丙型分泌酶Gamma Secretase的蛋白质的复合体，其中主要成分是一个叫presenilin-1的蛋白，它是PSEN1基因的产物。家族性阿氏病有两个亚型，发病基因在PSEN2和APP。控制这些基因或控制该分泌酶的活性可以控制ABP的生成。在迟发性散发性阿氏病Late Onset Sporadic Alzheimer Disease，发病机制未明。有多种假说，不在这里讨论。

NT是由于神经元细胞内的双螺旋状细丝Paired Helical Filament（PHF）受到损害而形成。这些细丝是细胞轴突axon的结构成分，里面有两种蛋白，一种叫Tau，一种叫Ubiquitin。细丝的化学或机械破坏导致了Tau和Ubiquitin的游离，Tau的异常磷酸化造成了NT的特殊三角形状。PHF的破坏影响了神经元细胞的功能，因而也导致了神经元细胞的死亡。

虽然造成ABP和NT堆积的始发原因还没有完全清楚，但近代的研究已经有了许多重大的发现。越来越多的研究者认为阿氏病是遗传基因疾病，虽然它的遗传方式还有争议。大多数散发性阿氏病属于多基因遗传，就像高血压病，高血脂病一样。研究发现载脂蛋白E的一个亚型e4（Apolipoprotein E4）跟阿氏病的发病率有关联，测定血液中或脑脊液中这个蛋白的含量，或其基因APOE4，有预测阿氏病的作用。但是，Apolipoprotein E4跟阿氏病如何关联还没搞清，APOE4比率高的人也不一定有阿氏病。近年有研究发现其他的一些基因如SORL1，BIN1，CLU，PICALM，和CR1等基因与散发性阿氏病有关。大约百分之十的阿氏病人属于家族性阿氏病，此病是显性遗传，即家族里几乎每一个人都发病。研究发现这些病人的PSEN1基因，或PSEN2基因，或APP基因发生变异，这些变异导致ABP大量增加。一个有趣的发现是蒙古症（Down’s Syndrome）患者五十岁后，几乎百分百得阿氏症。这些病人有三条21号染色体，产生大量的异常APP。